Farmaci dermatologici: più inclusione nella sperimentazione

Farmaci dermatologici: più inclusione nella sperimentazione

I farmaci vengono assunti da uomini e donne e da persone appartenenti a tutte le etnie. Dunque, dovrebbero essere sperimentati in entrambi i sessi e in tutte le etnie equamente, ma, malgrado il tema dell’inclusione nella sperimentazione clinica dei farmaci sia attualmente molto sentito, i risultati sono ancora piuttosto deludenti.
Le recenti scoperte nel campo della genetica hanno svelato che il nostro DNA, anche quando perfettamente sano, presenta piccole differenze individuali che possono fare una grande differenza in termini di risposta ai farmaci. Un farmaco non viene metabolizzato allo stesso modo e con la stessa rapidità in tutte le persone che lo prendono. Si comporta in modi diversi, può avere un’efficacia differente nei singoli individui e generare reazioni avverse in alcuni e non in altri. Nella sua sperimentazione, si dovrebbe pertanto tenere conto di questi scostamenti per età, genere ed etnia




Siamo fatti così…diversi
Lo squilibrio nel coinvolgimento dei due sessi nei clinical trials è emerso chiaramente con la sperimentazione della terapia profilattica per l’AIDS (la cosiddetta PrEP), dalla quale sono state completamente escluse le donne. Ma sbilanciamenti di questo tipo interessano anche gli uomini, spesso non considerati nelle sperimentazioni dei farmaci per il trattamento del carcinoma mammario, malattia che sappiamo comparire talvolta anche nel maschio.
Donne e uomini hanno una fisiologia differente, che li porta a metabolizzare ed assorbire i medicinali con modalità e tempi non uguali. Le ragioni sono da ricercare in fattori come le peculiarità ormonali, il peso e la composizione corporea (quantità di massa grassa e di muscolo). 
Un esempio chiaro è fornito dall’alcol. Gli uomini, mediamente, risentono meno dei suoi effetti, a parità di dose assunta. Una delle ragioni è che i sistemi enzimatici che hanno il compito di neutralizzare la tossicità di questa sostanza sono, per questioni genetiche, più sviluppati nei maschi. Questi enzimi sono coinvolti anche nel metabolismo dei farmaci. 
I fattori ormonali e metabolici dovrebbero essere adeguatamente considerati nelle procedure di valutazione dei farmaci, ma i dati indicano che questi vengono sperimentati per l’80% sui maschi. In particolare, nel settore della dermatologia, le cose sembrerebbero andare anche peggio rispetto ad altri campi della medicina. 

Le azioni dei governi
Un articolo recentemente pubblicato sulla rivista scientifica JAMA Dermatology si è domandato se le minoranze etniche siano effettivamente rappresentate nelle sperimentazioni cliniche in dermatologia. Per rispondere a questa domanda, i ricercatori coinvolti nello studio hanno analizzato 392 sperimentazioni riguardanti comuni disturbi dermatologici dal periodo 2010-2015 al periodo 2015-2020 negli Stati Uniti.
Le osservazioni mostrano che il trend di inclusione è aumentato nel tempo, ma che i livelli raggiunti nel 2020 non sono ancora adeguati, in particolare per quanto riguarda gli studi su malattie che risentono molto del genere, come la psoriasi
Nel 2014 l’ente regolatorio americano (FDA) ha perfezionato un piano d’azione finalizzato a supportare gli sforzi dell’industria nel miglioramento della diversity nella sperimentazione clinica, ma i dati disponibili non sono sufficienti a stabilire se questo impegno ha realmente prodotto più inclusione nella ricerca in dermatologia, rispetto ai criteri di sesso, razza ed etnia. 
L’Italia è stata il primo Paese in Europa a mettere a punto una legge per lo sviluppo della medicina di genere. La Legge n. 3/2018, nota come Legge Lorenzin, ha avuto ricadute positive anche sulla composizione dei gruppi di pazienti che si sottopongono ai trial clinici per la valutazione dei farmaci. Le analisi effettuate dalle istituzioni che hanno collaborato alla stesura del provvedimento hanno messo in evidenza alcune delle cause che potrebbero essere nascoste dietro la ridotta inclusione femminile. Fra queste, la riluttanza delle donne a partecipare a queste iniziative nel corso della gravidanza, dell’allattamento e, in generale, del post partum. Un timore che risulta solo in parte fondato, ovvero nel primo trimestre di gestazione, quando l’assunzione di alcuni farmaci può essere responsabile di malformazioni del feto. 

Psoriasi e farmaci: il genere conta
La medicina di genere studia le differenze nei meccanismi con cui si sviluppano e decorrono le malattie fra uomini e donne. In particolare, nelle malattie autoimmuni della pelle questi scostamenti appaiono più aspri. 
Gli studi mostrano come la predisposizione genetica e ormonale femminile aumenti il rischio delle donne di risposte autoimmuni più aggressive e determini un impatto maggiore sulla qualità di vita, anche a causa della maggiore frequenza di complicanze e di associazione con disturbi dell’umore come l’ansia e la depressione
In particolare, la psoriasi è una malattia infiammatoria sistemica che ha anche una manifestazione cutanea e dunque rientra in questa categoria. Molti studi condotti su questa patologia mostrano che il bisogno di cura dei pazienti che ne sono affetti varia molto sia con l’età che con il sesso. 

La terapia della psoriasi 
Per il trattamento della psoriasi sono disponibili diversi farmaci, che vengono scelti in base a:

  • Severità della malattia (psoriasi lieve o moderata-grave);
  • Presenza contemporanea di altre patologie (comorbidità);
  • Localizzazione delle placche (le lesioni presenti sul viso non possono essere trattate allo stesso modo di quelle che compaiono sugli arti);
  • Caratteristiche del singolo paziente. 
Benché la psoriasi sia una malattia cronica e, come tale, non siano attualmente disponibili farmaci in grado di guarirla, i dermatologi possono scegliere fra numerosi strumenti terapeutici: dai prodotti per uso topico, alla fototerapia, fino ai medicinali per uso sistemico. 
Nella forma lieve vengono utilizzati prodotti per applicazione locale - steroidi, inibitori della calcineurina (tacrolimus), analoghi della vitamina D (calcipotriolo-calcitriolo) -  e fototerapia.
Per la forma moderata-grave sono invece necessarie le terapie sistemiche come ciclosporina, certolizumab, adalimumab, infliximab). In particolare, i nuovi farmaci sono molto efficaci, ma estremamente costosi e vengono pertanto prescritti solo nei casi più gravi.

Stesso farmaco, effetti diversi
Il primo dato che emerge esaminando le differenze del trattamento della psoriasi nei due generi riguarda la fototerapia. Questa procedura viene praticata con minore frequenza nelle donne, curate più spesso con medicinali per uso topico, a parità di severità della malattia. Gli uomini, invece, assumono con maggiore frequenza i farmaci sistemici.
Le donne forniscono generalmente il resoconto di una malattia più invalidante. Inoltre, descrivono il trattamento con i farmaci biologici, le soluzioni più innovative per la cura della psoriasi, con minore soddisfazione rispetto alla popolazione maschile, sia per quanto riguarda gli effetti collaterali che per l’efficacia della terapia. 
Questo aspetto potrebbe essere legato al fatto che le donne, almeno statisticamente, interrompono più frequentemente l’assunzione dei medicinali. Basti pensare alla gravidanza e all’allattamento, fasi della vita durante le quali la donna vive la preoccupazione di assumere una terapia potenzialmente nociva per il bambino.

La terapia della psoriasi in gravidanza
Gli studi effettuati hanno chiarito che gli emollienti e gli steroidi per uso topico possono essere prescritti con elevati livelli di sicurezza durante la gravidanza. È vero che sono stati descritti effetti collaterali correlati ad elevate dosi di prodotto a base di steroidi durante l’attesa, prevalentemente legati al ridotto peso alla nascita del bambino, ma su questo punto non c’è accordo all’interno della comunità scientifica.
Per quanto riguarda altre terapie, come gli inibitori della calcineurina e gli analoghi della vitamina D, non sono invece disponibili studi. Le uniche informazioni in mano ai medici provengono da ricerche effettuate sulla somministrazione sistemica. Per questa ragione, a meno che non siano disponibili alternative, non vengono generalmente prescritti in gravidanza. 
Malgrado alcune preoccupazioni sulla sicurezza della procedura, la fototerapia può essere impiegata durante l’attesa, nelle forme moderate e gravi, se l’efficacia dei medicinali topici non è sufficiente. È tuttavia necessario assumere contemporaneamente un integratore di acido folico.
La maggior parte dei farmaci per uso sistemico è controindicata durante la gestazione. La ciclosporina può essere prescritta, ma con qualche riserva, per il rischio di parto pre-termine e basso peso alla nascita del bambino. Esistono pochi dati sull’assunzione dei farmaci biologici (adalimumab, infliximab, certolizumab) durante i 9 mesi. Di queste sostanze, il certolizumab sembra essere quella più sicura.

Le raccomandazioni della comunità scientifica
Tutte le informazioni emerse dall’analisi dei dati sulla somministrazione dei farmaci per uso dermatologico, specialmente in malattie il cui decorso è molto influenzato dal genere, evidenziano il forte bisogno di un approccio personalizzato. La prescrizione dovrebbe tenere conto del sesso e delle altre caratteristiche individuali del singolo paziente, in tutte le fasi della malattia. 
Ottenere informazioni più precise sotto questi aspetti e prestare un ascolto effettivo alla persona, nel corso dei controlli, migliorerebbe la qualità di vita dei pazienti. 
Dal punto di vista della ricerca, molto deve essere fatto per arrivare ad un contesto di maggiore inclusione, per ottenere una comprensione più soddisfacente del meccanismo d’azione dei medicinali nei diversi sottogruppi della popolazione. Lo studio del comportamento dei farmaci specifico per genere, etnia ed età, permetterebbe di pianificare trattamenti più personalizzati, efficaci e sicuri.

Bibliografia


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FDA action plan to enhance the collection and availability of demographic subgroup data

Legge 11 gennaio 2018, n. 3. Delega al Governo in materia di sperimentazione clinica di medicinali nonché disposizioni per il riordino delle professioni sanitarie e per la dirigenza sanitaria del Ministero della salute

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Ricerche frequenti
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